嗅母细胞神经癌

      鼻部神经内分泌肿瘤的病理、分型】Silva[1]将鼻部神经内分泌肿瘤分为二个亚型：伴/不伴有嗅神经分化表现的神经母细胞瘤（neuroblastoma）及鼻神经内分泌癌。嗅神经母细胞瘤的组织发生有人认为是神经源性的，有人根据免疫组织化学、超微结构、肿瘤基因等方面的研究提出其神经内分泌发病机理。组织学检查发现肿瘤细胞呈分叶状排列，成神经细胞及神经原纤维团被富含血管、纤维的基质分隔，可见由柱形细胞围绕而成的玫瑰花环结构,免疫组织化学检查示：NSE(+),嗜铬素(+),肿瘤细胞团外周S-100蛋白(+),EMA(-)。细胞遗传学上其表现为：第8号染色体是三体型及第11、22号染色体的相互易位，t(11,22)(q24,q12)[2,3],Szymas[4]等应用一种分子细胞遗传学方法-比较基因组杂交法（CGH）也证明第8号染色体三体型的存在，t(11,22)(q24,q12)的存在高度支持嗅神经母细胞瘤为外周原发性神经外胚层肿瘤（pPNET）[5]，但大多数pPNET所表达的MIC-2基因未在嗅神经母细胞瘤中发现。Papdaki[6]等认为P53基因变异与嗅神经母细胞细胞瘤最初的发生、进展关系不密切，而在其某些复发肿瘤的细胞亚群中出现P53基因的过度表达，在标本中P53蛋白的免疫染色为轻-中度阳性，故P53基因的过度表达可能与某些嗅神经母细胞瘤的易复发和侵袭性高有关。【临床分期、分级及预后】Kadish[7]将嗅神经母细胞瘤分为3期，A期，肿物局限于鼻腔；B期，肿物发展到鼻窦；C期肿物进一步发展到眶、颅底、颅内、颈淋巴结或远处转移。Mita等将颈淋巴结或远处转移列为D期。根据肿瘤组织分叶状结构、细胞分裂相、核多形性、花环样结构及肿瘤坏死的情况提出了Hyams分级：分化程度高的肿瘤被列为Ⅰ、Ⅱ级，分化低的为Ⅲ、Ⅳ级，但其预后转归还不能有效的据分期/分级判断，Mita和Foote等认为病理分级是唯一可靠的影响预后因素，而Virginia大学的PolinLevine等[8]报告病理分别为Ⅱ、Ⅲ级肿瘤病人的存活率无统计学差异；9例HyamsⅡ级病例中有6例为B期，3例C期，75%对辅助治疗有反应，89%无复发，无因肿瘤死亡病例；10例HyamsⅢ病例中1例为B期,9例为C期,62.5%辅助治疗有效,50%无复发,已有2例因肿瘤死亡。但二者间差异无统计学意义.Kadish及Elkon等认为临床分期是更重要的预后因素。Dulguerov,Calcaterra指出发病年龄超过50岁、女性、有肿瘤复发、转移者预后差，Goldsweig和Sundaresan提出手术中肿瘤被切除的程度对预后最重要。【鼻神经内分泌癌】鼻神经内分泌癌可能也起源于与嗅神经母细胞相同的神经上皮，但在组织学上分化相对较差，免疫组织化学方面：NSE（+），突触素（+），嗜铬素多呈（+），偶有神经丝蛋白（+），Leu(+)。目前认为部分文献所报道的鼻窦未分化癌、小细胞癌可能属于这类。Min[9]认为电镜下嗅神经母细胞瘤表现为一致的圆形核细胞，在树突中含许多直径约150～350nm的致密颗粒和纵向排列的神经管，偶见突触联系，神经内分泌癌由缺乏细胞质的小圆形细胞紧密排列而成，缺乏成神经细胞样表现，而有类上皮细胞样表现，故免疫组化上与上皮来源肿瘤有关的抗体。如Cytokeratin(+),它与嗅神经母细胞瘤最大的区别是鼻神经内分泌癌中无支持样细胞的存在。鼻窦小细胞癌非常少见，发病率未见统计，Koss[10]认为其来源于小涎腺组织，第1例被报道病例（RayChowdhuri,1965）是1名死于额叶脓肿，脑膜炎的女性尸检时发现额筛窦小细胞癌。由于病例少见，缺乏认识，病人出现早期症状如痰中带血，或发现癌细胞时，医生常将注意力集中在肺脏，忽略上呼吸道的详细检查，直到出现鼻塞、鼻涕带血、视力改变等症状时，才发现病灶。此时其范围相对较大，虽然其病理与肺小细胞癌相似；细胞核浓染，胞浆少，细胞呈网状，索状排列。但鼻窦上细胞癌有不易早期转移，不易广泛转移的特点，而倾向于局部复发。故治疗采用手术切除，放射治疗，部分病人可行化疗[11，13]。【嗅神经母细胞瘤的治疗方案】virginia大学的PolinLevine回顾了1976～1994年诊治的34名病人，认为自颅面手术开展以来及随着放疗、化疗的发展，嗅神经母细胞瘤病人的存活率由37.5%上升到82%。目前经治疗KaclishA、B期病人存活率较高，Spaulding等倡导术前放疗（50Gy）加颅面手术，治疗效果较好，但Elkon等认为综合治疗与单独治疗方案的争论较多；Levine、Spaulding等提出术前和术后辅助化疗，同时行术前放疗加颅面手术，（有证据表明嗅神经母细胞瘤对化疗也敏感，多在一个疗程后显效，可采用大剂量化疗加自体骨髓移植提高疗效）。因目前病例较少，化疗效果还不能肯定，随着化疗病例的增多，新化疗方案的提出，最佳化疗方案可能在今后被确定、采用、分析肿瘤对术前放疗的反应发现：2/3的患者其范围缩小20%以上，近1/2的患者其范围缩小50％以上，对术前放疗反应好的病人比无反应的患者的无病存活率高，但单独的辅助治疗手段不能完全治疗该病，辅助治疗可使C期病变缩减为B期，有利于手术完整切除。另外即使辅助治疗使颅内病变完全消退，也应行探查手术并切除前颅底可能潜伏肿瘤细胞的骨板。【颈部神经内分泌肿瘤的诊治】颈部神经内分泌肿瘤有：喉类瘤、小细胞神经内分泌癌、副神经节瘤（前二者起源于上皮组织，副神经节起源于神经组织）及Merkel细胞癌等，其诊断可利用其具有生长抑素受体的特点，行生长抑素受体闪烁显像（scintitigraphy），即用同位素锢111标记生长抑素拟似物Octreotide与受体结合的方法，来诊断神经内分泌肿瘤[14，15]，其结果与MRI等检查结果相符，且具有较高的敏感性、特异性、可发现MRI不易确定的小病灶，转移灶，能显示直径至5mm的肿物。另外生长抑素及其拟似物，如奥曲肽（Octreotide）等，可用于颈部神经内分泌肿瘤治疗，除对内分泌系统有抑制作用外，对肿瘤本身的生长也有抑制作用，可能奥曲肽与受体结合有调控信号传导和细胞生长的作用，治疗反应与用药剂量有关，且与生长抑素受体的亚型有关[16]。报道中的病例在治疗过程中未见肿瘤继续生长迹象，MRI示病变部分被瘢痕替代，对于不能手术切除，手术后复发的病人是一种有效的治疗方法，因其部分影响胆汗酸的吸收，产生脂肪吸收不良，故副作用可表现为脂肪便，腹泻。喉非典型类癌是目前报道最多的喉部神经内分泌肿瘤，多见于男性，常起源于声门上区，22%伴有皮肤转移灶，病理上喉非典型类癌是中度分化的神经内分泌肿瘤：细胞排列成网、带状结构，可表现为类器官样、假腺样模式，细胞呈多角形，胞浆嗜伊红染色，有丝分裂相细胞多见，可见粘液物质的产生，有的标本基质中有淀粉样蛋白沉积（与甲状腺髓样癌相似）。免疫组织化学方面：EMA（+）、CEM（+），角蛋白（+），有时降钙素（+），还可有生长抑素，5-羟色胺，ACTH等多肽。须与副神经节瘤、甲状腺髓样癌相鉴别：副神经节瘤的预后好于类癌、甲状腺髓样癌相鉴别；副神经节瘤的预后好于类癌，故鉴别诊断有重要意义：其角蛋白（-），EMA（-），CEA（-），降钙素（-）；甲状腺髓样癌在光镜、组化方面与类癌相似，需结合临床、甲状腺的影像学检查进行鉴别。目前非典型类癌的治疗采取扩大切除术如放疗、化疗，但效果不好。Milroy报道1例存在转移、复发病灶经扩大切除术治疗而长期存活的病例[17，18]。随着对头颈部神经内分泌肿瘤认识的进一步深入，新技术手段的不断出现，其诊治将不断提高。